太阳成集团tyc33455cc心血管研究所贝毅桦副教授在Advanced Science发表论文：揭示抑制HIPK1防治病理性心肌肥厚的新策略

近日，太阳成集团tyc33455cc、上海大学心血管研究所贝毅桦副教授在Advanced Science杂志在线发表了题为“HIPK1 Inhibition Protects against Pathological Cardiac Hypertrophy by Inhibiting the CREB-C/EBPβ Axis”的最新研究成果（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300585）。这项工作揭示了下调HIPK1通过抑制CREB-C/EBPβ信号轴抵抗病理性心肌肥厚的重要作用及机制，为靶向防治病理性心肌肥厚和心力衰竭提供了潜在的激酶新靶点（图1）。贝毅桦副教授和肖俊杰教授为共同通讯作者，上海大学为第一完成单位。

在病理性刺激因素如心脏工作负荷持续增加时，心肌细胞因逐渐发生失代偿性肥大性生长而出现病理性心肌肥厚，并可进展为心室重构和心力衰竭。目前，临床仍缺乏有效的治疗靶点。同源域相互作用蛋白激酶1 (HIPK1)是进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，课题组先前研究发现HIPK1在运动诱导生理性心肌肥厚的心脏中表达下调，HIPK1是介导运动诱导生理性心肌肥厚关键微小RNA-222的下游靶基因，但是HIPK1在心脏中的作用尚不清楚。该研究在病理性心肌肥厚的体外及体内模型中，发现HIPK1表达升高。同时，HIPK1在肥厚型心肌病患者的心脏组织中也显著上调。通过构建HIPK1敲除小鼠，发现敲除HIPK1能抑制主动脉弓缩窄诱导的病理性心肌肥厚和心室重构，改善小鼠心功能。在苯肾上腺素诱导心肌细胞肥大的模型中，HIPK1主要在心肌细胞的核组分上调，HIPK1可以在Ser271位点磷酸化转录因子cAMP反应原件结合蛋白（CREB），进而促进C/EBPβ转录。机制研究发现，下调HIPK1能够通过抑制CREB （Ser271）磷酸化及C/EBPβ转录，进而抑制C/EBPβ下游与肥厚反应相关基因的转录，从而抑制心肌细胞的病理性肥大。课题组研究人员进一步采用心肌特异性启动子cTnT介导的HIPK1敲低腺相关病毒AAV9以及敲除HIPK1的杂合型小鼠，发现敲低HIPK1同样可以有效地抑制病理性心肌肥厚和心力衰竭。体内功能挽救实验证实，激活CREB会消除下调HIPK1防治病理性心肌肥厚的作用，说明抑制CREB是下调HIPK1减轻病理性心肌肥厚所必需。研究人员进一步发现，CREB与HIPK1之间存在相互调控作用，抑制HIPK1和抑制CREB协同参与抵抗病理性心肌肥厚。

该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市“曙光计划”等项目的大力资助和支持。同济大学、荷兰乌特勒支大学、复旦大学、上海中医药大学的研究者也参与了该研究。

       综上，该研究揭示了下调HIPK1通过抑制CREB-C/EBPβ信号轴，抑制病理性心肌肥厚和心力衰竭，CREB与HIPK1的相互作用形成环路，协同发挥抑制病理性心肌肥厚的有益效应。靶向抑制HIPK1有望成为防治病理性心肌肥厚和心力衰竭的新策略。